TNF阻断引起的皮肤表现的研究背景 [复制链接]

TNF-α阻滞剂有效地用于治疗各种免疫介导的疾病，例如牛皮癣，类风湿性关节炎，以及最近的化脓性汗腺炎（HS）。但是，已经报道了皮肤反应，例如湿疹和牛皮癣样病变以及其他副作用。

这些不良反应中有一些被认为是自相矛盾的，特别是，接受TNF-α拮抗剂治疗的患者中有2–5％会出现自相矛盾的牛皮癣样皮肤损害。这些反应可能需要中断可插补药物，并且尚无其他生物制剂被批准用于治疗HS等疾病。因此，重要的是要了解这些反应的发病机理，并且这些患者应检查可能的遗传易感性。

牛皮癣是一种由自身反应性T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，可引起表皮角质形成细胞过度增殖，并异常分化和衰老。在牛皮癣中发生的早期上游事件包括诱导先天免疫应答，这主要取决于由机械创伤，病原体或药物激活的角质形成细胞。在此初始阶段，角质形成细胞建立涉及中性粒细胞，肥大细胞和巨噬细胞的先天免疫电路，并且重要的是，使浆细胞样树突状细胞（pDC）和髓样DC（mDC）驱动反应。pDC和mDC会局部产生I型IFN以及TNF-α和IL-6，从而释放出适应性免疫反应，T淋巴细胞的扩增通常在初始阶段为Th17和Th22，而在慢性阶段则为Th1细胞。因此，在皮肤病变中释放的淋巴因子，特别是IL-17，IL-22和IFN-γ，进一步放大了局部免疫应答。TNF-α受体阻滞剂诱发的自相矛盾的牛皮癣不存在慢性免疫应答，先天性炎症过程占主导地位，而自身反应性T细胞却没有随之增长。这些过程与未成熟pDC的皮肤积聚和I型IFN过表达相伴随。

几项研究表明，控制T细胞定型和角质形成细胞炎性激活的基因的固有缺陷与牛皮癣有关。其中，HLA-Cw6等位基因代表与牛皮癣相关的最强遗传风险变异。HLA-Cw6单倍型可能会影响抗原呈递和免疫反应，特别是当与ERAP1基因的变体相关时，该变体编码一种参与形成MHCI类分子的肽形成过程的氨基肽酶。有趣的是，在编码与IL-17或TNF-α相关的信号转导子的基因中发现了许多等位基因变体，例如分别编码IKBζ和A20蛋白的NFKBIZ和TNFAIP3。IKBζ和A20蛋白均调节IL-17和TNF-α诱导的分子信号传导，分别是NF-κB的激活剂和负调节剂。

在这里，我们报告了使用阿达木单抗抗TNF-α治疗后发生牛皮癣反应的HS患者的免疫学和遗传学特征。我们发现，自相矛盾的牛皮癣样皮肤主要表现出早期牛皮癣常见的免疫学特征，其特征在于先天免疫细胞的大量浸润和先天免疫分子的局部过量产生。与经典的牛皮癣相反，

牛皮癣样病变显示浸润的IL-22[+]白细胞数量增加。最后，我们发现所有具有悖论性反应的HS患者在典型的牛皮癣易感基因中都携带等位基因变异，包括HLA-C基因组区域中的SNP。